Protonenpumpenhemmer, auch Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI), umgangssprachlich als „Magenschutz“ oder „Magenschoner“ bezeichnet, sind Arzneistoffe, die die Bildung von Magensäure über die Hemmung der H+/K+-ATPase – einer sogenannten Protonenpumpe – in den Belegzellen (Parietalzellen) des Magens unterdrücken (sogenannte Magensäureblocker oder kurz auch Säureblocker). Sie sind in der Humanmedizin angezeigt zur Linderung von Sodbrennen, zur Behandlung der Refluxösophagitis, von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren und in der Eradikationstherapie von Infektionen mit Helicobacter pylori. Eine weitere Indikation einiger PPI ist das Zollinger-Ellison-Syndrom.
Wirkstoffe dieser Klasse sind Omeprazol und dessen reines (S)-Enantiomer Esomeprazol, Pantoprazol, LansoprazolVom strukturverwandten Omeprazol unterscheidet sich Lansoprazol (C16H14F3N3O2S) durch die Trifluorethoxygruppe im Molekül. Ein chirales Zentrum befindet sich am Schwefelatom der Sulfinylgruppe. Agopton – Lansoprazol. Wissenschaftliche Basisbroschüre. Takeda Pharma, Aachen 1993. und dessen reines (R)-Enantiomer Dexlansoprazol sowie Rabeprazol. Protonenpumpenhemmer werden in Form magensaftresistenter Kapseln oder Tabletten verabreicht. Teilweise stehen die Substanzen auch für eine intravenöse Anwendung zur Verfügung.
Bedeutung Protonenpumpenhemmer helfen, viele Magenoperationen zu vermeiden: Früher waren rezidivierende Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre ( oder ) die häufigsten Gründe für eine Magenresektion, die dann in der Regel als Teilresektion nach Billroth („Billroth I“ oder „Billroth II“) ausgeführt wurde. Seit den 1990er-Jahren hat die Rate operationswürdiger Geschwüre in der westlichen Welt aufgrund der guten Wirksamkeit und des breiten Einsatzes der PPI drastisch abgenommen. Die weitverbreitete prophylaktische Anwendung zur Verhinderung von Stressulzera auch bei Patienten ohne besonderes Risiko ist allerdings nicht sinnvoll.CP Farrell: Overuse of stress ulcer prophylaxis in the critical care setting and beyond. In: J Crit Care, Juni 2010, 25(2), S. 214–220.
Wirkungsweise Alle bisher entwickelten Protonenpumpenhemmer sind säureempfindlich und können erst im Dünndarm resorbiert werden. Deshalb sind sie in magensaftresistenten Arzneiformen erhältlich und Tabletten können in der Regel nicht geteilt werden.
Sie gelangen über den Blutkreislauf in die sekretorischen Kanäle der Belegzellen des Magens. Bei allen Substanzen handelt es sich um Prodrugs, die erst am Ort der Wirkung durch die Säure (Protonen) der Belegzellen in die aktive Form umgewandelt werden, welche an die H+/K+-ATPase bindet und diese irreversibel in ihrer Funktion als Protonenpumpe blockiert. Die Blockierung ist dosisabhängig und wirkt sowohl auf die basale (in Ruhe) als auch auf die stimulierte Magensäuresekretion. Die Verminderung der Säureproduktion im Magen und der resultierende Anstieg des pH-Werts des Magensaftes führt zu einer Abmilderung der Aggressivität des Magensafts und somit zu einer beschleunigten Heilung von Magenwandverletzungen (wie Schleimhauterosionen oder Ulcera).
Protonenpumpenhemmer wirken trotz ihrer kurzen Plasmahalbwertszeit von nur 0,5 bis 1,5 Stunden dennoch etwa 1–3 Tage lang, denn erst nach dieser Zeit hat sich die H+/K+-ATPase durch Neubildung wieder regeneriert. Sie unterliegen dabei allerdings einer aktivitätsabhängigen Wirkung (englisch ), so dass die Einnahme am besten etwa 1/2 Stunde vor der Nahrungsaufnahme stattfindet.
Protonenpumpenhemmer werden vollständig durch das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Dabei erfolgt der überwiegende Teil der Verstoffwechselung durch das vielgestaltige (polymorphe) CYP2C19, ein geringer Teil wird durch CYP3A4 verstoffwechselt.
Unerwünschte Wirkungen und Anwendungsbeschränkungen Nebenwirkungen Protonenpumpenhemmer zählen mit einem globalen Umsatz von 26,5 Mrd. US-Dollar (2008) zu den weltweit am häufigsten verordneten Medikamenten und gelten als relativ sicher. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Natur; außerdem können Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Hautveränderungen und veränderte Leberwerte, besonders anfangs, die Therapie begleiten. Gravierende Nebenwirkungen, u. a. Sehstörungen bis zur Erblindung, wurden dagegen nur sehr selten, insbesondere unter parenteraler Verabreichung, z. B. durch Injektion, beobachtet.
Wechselwirkungen Neben den Protonenpumpenhemmern zählen auch Thrombozytenaggregationshemmer zu den am weitesten verbreiteten Arzneimitteln. Die Therapie der koronaren Herzkrankheit basiert neben interventionellen und chirurgischen Maßnahmen wesentlich auf der medikamentösen Hemmung der Plättchenaggregation mittels Acetylsalicylsäure (ASS) und Hemmstoffen des P2Y12-Rezeptors wie z. B. Clopidogrel. Dem positiven Nutzen dieser Medikamente stehen gastrointestinale Risiken wie Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre sowie mögliche Blutungskomplikationen gegenüber. Protonenpumpenhemmer können diese reduzieren und wurden bei der dualen Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel als Begleitmedikation empfohlen. Nachdem über mögliche Interaktionen von Clopidogrel mit Protonenpumpenhemmern berichtet wurde, haben in Deutschland die entsprechenden medizinischen Fachgesellschaften 2010 ein Positionspapier mit Empfehlungen zum Einsatz von Protonenpumpenhemmern verabschiedet. Die Therapieempfehlungen berücksichtigen das individuelle Risiko für kardiovaskuläre und gastrointestinale Ereignisse.W. Fischbach, H. Darius, M. Gross, H. Koop, I. Kruck, K.U. Petersen: Gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern und Protonenpumpeninhibitoren (PPIs), Kardiologe 2010, 4:353–364 doi:10.1007/s12181-010-0298-7 Protonenpumpenhemmer stehen im Verdacht, die schützende Wirkung von Clopidogrel abzuschwächen.P. M. Ho, T.M. Maddox, M. S. Li Wang et al.: Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome. In: JAMA. Band 301, Nr. 9, 4. März 2009, S. 937–944. Die Bioverfügbarkeit von Atazanavir und anderer HIV-Therapeutika ist unter der Therapie mit PPI vermindert. Therapeutisch problematisch ist auch die veränderte Bioverfügbarkeit von Tyrosinkinaeseinhibitoren bei zeitgleicher Gabe der Protonenpumpenhemmer.
Besondere Patientengruppen Generell sind Protonenpumpenhemmer nicht für den Einsatz bei Kindern geeignet. In Ausnahmefällen sind einige Omeprazolformulierungen für die Therapie der schweren Refluxösophagitis bei Kindern ab zwei Jahren zugelassen, wenn sich andere therapeutische Maßnahmen als wirkungslos erwiesen haben. Die Behandlung sollte durch einen pädiatrischen Facharzt durchgeführt werden.
Eine in der Schwangerschaft oder Stillzeit mit Protonenpumpenhemmern erforderliche Therapie ist mit dem am besten untersuchten Omeprazol möglich.Omeprazol auf www.embryotox.de (PDF) April 2013.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist je nach Schweregrad eine Dosisanpassung und/oder ein Monitoring der Leberenzyme, gegebenenfalls ein Therapieabbruch zu erwägen.
Mögliche assoziierte Erkrankungen Nahrungsmittelallergie: Protonenpumpenhemmer stehen im Verdacht, die Entwicklung von Nahrungsmittelallergien (Jensen-Jarolim et al.Susanne C. Diesner, Isabella Pali-Schöll, Erika Jensen-Jarolim, Eva Untersmayr: Mechanismen und Risikofaktoren für Typ 1 Nahrungsmittelallergien: Die Rolle der gastrischen Verdauung; doi:10.1007/s10354-012-0154-4) zu fördern. Lungenentzündung: Dr. Shoshana Herzig, Direktorin für Krankenhausmedizinische Forschung in der Abteilung für Allgemeinmedizin des Beth Israel Deaconess Medical Centers (BIDMC) zu Boston und andere kamen in einer Studie aus dem Jahre 2009 zu dem Ergebnis, dass die Einnahme von PPI das Risiko, eine im Krankenhaus erworbene Lungenentzündung zu entwickeln, um 30 % erhöht, und bei einer geschätzten Sterblichkeitsrate von 18 % die Einnahme dieser Medikamente dadurch in den USA jährlich zu 33.000 vermeidbaren Todesfällen führen könnte.S. J. Herzig et al.: Acid-suppressive medication use and the risk for hospital acquired pneumonia. In: J. Am. Med. Ass., 301, 2009, S. 2110–2128, PMID 19470989. Osteoporotische Knochenbrüche: Mit steigender Dosis erhöht sich das Risiko für das Vorliegen einer Osteoporose. Bei hochdosierter PPI-Therapie erhöht sich das Risiko für Schenkelhalsfrakturen („Hüftbrüche“) auf das Doppelte.Frakturgefahr durch Säurehemmer. In: MMW-Fortschr. Med., 149, Nr. 3, 2007, S. 3. Auch für andere Frakturen, z. B. an Wirbelkörpern, erhöht sich das Risiko.FDA Safety Announcement. Possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of proton pump inhibitors. 25. Mai 2010. Absetzphänomen: Die längerfristige Einnahme dieser Medikamente kann dazu führen, dass der Magen nach Absetzen des Medikaments zu viel Säure bildet, auch wenn er vor Beginn der Behandlung gesund war.Kenneth E.L. McColl, Derek Gillen: Proton-Pump Inhibitor Therapy Induces Acid-Related Symptoms in Healthy Volunteers After Withdrawal of Therapy. In: Gastroenterology, 137, 2009, S. 20–22 Nephritis: Sehr selten kann es bei der Therapie mit PPI zu einer interstitiellen Nephritis kommen.IJ Simpson, MR Marshall, H Pilmore et al.: Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15 cases, Nephrology (Carlton). 2006 Oct;11(5): 381–385, PMID 17014549 Eine 2015 veröffentlichte Kohortenstudie aus Kanada ermittelte jedoch ein dreifach erhöhtes Risiko Hazard Ratio 3,00 (1,47–6,14). Von den Patienten, die nach der Entlassung aus der Klinik, wohl mit Unkenntnis des Risikos, erneut PPI einnahmen, erkrankten 7,5 Prozent ein zweites Mal an einem akuten Nierenversagen. Darmentzündungen: Enteritiden durch Salmonellen oder Campylobacter treten durch PPI nach Logan et al. bis zu dreimal häufiger auf und werden mit dem Verlust der natürlichen Säurebarriere erklärt. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine Entstehung einer Hypomagnesiämie, und auch eine Eisen- und Vitamin-B12-Malabsorption kommt offenbar häufiger vor.I. C. Logan et al.: Gastric acud suppressants – too much of a good thing? In: Age and Ageing, 39, 2010, S. 410–411 Vitamin-B12-Mangel: Lam et al. zeigen, dass PPI und auch andere Säureblocker (H2-Blocker) mit einem Vitamin-B12-Mangel und deren Folgen (Anämie, neurologische Störungen, Demenz) in Verbindung stehen könnten.Jameson R. Lam, Jennifer L. Schneider, Wei Zhao, Douglas A. Corley: Proton Pump Inhibitor and Histamine 2 Receptor Antagonist Use and Vitamin B Deficiency. In: JAMA. 310, 2013, S. 2435, doi:10.1001/jama.2013.280490. Chronische Nierenerkrankung: Eine im Februar 2016 in den USA veröffentlichte Studie mit über 10.000 Teilnehmern zeigte, dass die Anwendung von Protonenpumpenhemmern mit einem erhöhten Risiko von chronischer Nierenerkrankung einhergeht.B Lazarus, Y Chen, FP Wilson et al.: Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. In: JAMA Intern Med., 2016, 176(2), S. 238–246, doi:10.1001/jamainternmed.2015.7193.