Met asymmetrische inductie, ook wel enantio-inductie genoemd, wordt in de stereochemie het effect beschreven waarbij de ruimtelijke structuur van een molecuul bij de vorming van nieuwe bindingen in het molecuul effect heeft op de ruimtelijke oriëntatie van die nieuwe bindingen. Zonder asymmetrische inductie zal bij een nieuw chiraal centrum in een molecuul, de productverhouding tussen beide mogelijkheden 1:1 zijn. Asymmetrische inductie zorgt ervoor dat (door de aanwezigheid van een chiraal centrum in het molecuul) een van de twee mogelijke producten meer (en bij voorkeur uitsluitend) gevormd wordt. De oorspronkelijke chiraliteit kan zowel in het substraat, een van de reagentia of een gebruikte katalysator voorkomen.. Gearchiveerd op 10 juni 2007. Asymmetrische inductie speelt een sleutelrol in de asymmetrische synthese.
Zowel het begrip als de eerste toepassingen ervan zijn geïntroduceerd door Emil Fischer tijdens zijn werk aan koolhydraten. Inmiddels zijn verschillende typen van asymmetrische inductie beschreven:
Interne asymmetrische inductie maakt gebruik van een ander chiraal centrum dat covalent met het reactiecentrum is verbonden, en dat ook blijft tijdens het verloop van de reactie. Het uitgangsmateriaal is doorgaans afkomstig uit een chirale synthesepool. In gekoppelde asymmetrische inductie wordt de chirale informatie eerst geïntroduceerd tijdens een afzonderlijke reactiestap. Na de reactie waarbij de inductie optreedt, wordt de sturende groep weer verwijderd. Het gebruikte asymmetrische synthon wordt aangeduid als chirale hulpstof. In het geval van externe asymmetrische inductie wordt de chirale informatie doorgegeven in de overgangstoestand met behulp van een chirale katalysator. De laatste vorm van asymmetrische inductie is vanuit het standpunt van enantiomere economie het meest voordelig.
De carbonylgroep: 1,2-inductie De carbonylgroep vormt in de organische chemie een belangrijke synthetische draaischijf: er is zowel een groot aantal reacties bekend om de groep te synthetiseren als reacties waarbij andere functionaliteiten de plaats van de carbonylgroep innemen. De manier waarop asymmetrische inductie rond deze groep gerealiseerd kan worden is dan ook uitvoerig bestudeerd, evenals de achterliggende redenen van de gevonden selectiviteit. Deze studies hebben in een aantal modellen geresulteerd, die sterische en elektronische achtergronden in hun beschouwingen meenemen, maar nog lang niet altijd met elkaar in overeenstemming zijn. De belangrijkste van deze modellen zijn die van en .
Regel van Cram De regel van Cram met betrekking tot asymmetrische inductie is in 1952 geformuleerd door Donald J. Cram. . Gearchiveerd op 30 oktober 2008. De regel is een vroege poging tot het voorspellen van de stereochemische uitkomst van een synthese in een acyclisch systeem. Cram omschreef de regel aldus: In bepaalde niet-gekatalyseerde reacties zal dat diastereomeer het meest gevormd worden, waarin de nadering van de inkomende groep plaatsvindt langs de minst gehinderde zijde zodanig dat de carbonylgroep zich in de rotatie-conformatie van de koolstof-koolstofbinding bevindt tussen de twee ruimtelijk gezien kleinste groepen aan het naastliggende asymmetrische centrum.In de oorspronkelijke versie luidt de regel: In certain non-catalytic reactions that diastereomer will predominate, which could be formed by the approach of the entering group from the least hindered side when the rotational conformation of the C-C bond is such that the double bond is flanked by the two least bulky groups attached to the adjacent asymmetric center.
De regel geeft aan dat indien een molecuul een chiraal centrum bevat, bij de vorming van een tweede chiraal centrum de sturing wordt uitgeoefend via sterische hindering.
In 1952 publiceerde Cram een groot aantal reacties waarbij de voorkeurconformatie (zelden wordt een volledige inductie verkregen) van de producten beschreven kon worden via deze benadering. Onderstaand reactieschema geeft een van de door Cram gebruikte voorbeelden weer.
600px|Schema 1. Asymmetrische inductie en de Regel van Cram Schema 1. Asymmetrische inductie en de Regel van Cram
In het experiment werden 2 reacties gebruikt. In de eerste reactie werd aan 2-fenylpropanal (1)In het schema is het R-enantiomeer weergegeven, in het experiment werd een racemaat gebruikt. Omdat, onafhankelijk van het reagerende enantiomeer, reactie via de sterisch minst gehinderde zijde het threo-isomeer ontstaat, is het voor de bewijsvoering niet belangrijk dat geen stereochemisch zuivere verbinding gebruikt werd. fenylmagnesiumbromide, het Grignard-reagens van broombenzeen toegevoegd waarbij 1,2-difenyl-1-propanol (2) ontstaat als een mengsel van diastereomeren, zij het voornamelijk de threo-isomeer.
De vorming van het threo-isomeer kan met behulp van de regel worden uitgelegd (zie ook de newmanprojectie A). Het nucleofiel nadert de carbonylgroep vanaf de minst gehinderde zijde, waarbij de carbonylgroep in een staggered positie staat ten opzichte van de methylgroep en het waterstofatoom, de twee kleinste substituenten, waardoor de sterische hindering tot een minimum wordt beperkt en de grote fenylgroep in de anti-conformatie.
De tweede reactie is de reductie van 1,2-difenylpropanal 2 met lithiumaluminiumhydride, waarbij dezelfde reactieproducten als in de vorige reactie ontstaan, maar nu met het erythro-isomeer als voornaamste component (2a). Ook nu wordt de carbonylgroep door het nucleofiel, het hydrideanion H−, benaderd vanaf de minst gehinderde positie. In de afbeelding komt het waterstof vanachter naar de getekende structuur toe.
In de tijd van de originele publicatie was spectroscopische identificatie van de producten nog niet goed mogelijk en werd het structuurbewijs voor de twee reactieproducten geleverd door ze te onderwerpen aan een Chugaev-eliminatie, waarbij het threo-isomeer omgezet wordt in Z-α-methyl-stilbeen en de erythro-verbinding aanleiding geeft tot het E-isomeer.
600px|Schema 2. Chugaev-eliminatie na Asymmetrische Inductie (Cram) Schema 2. Chugaev-eliminatie na asymmetrische inductie (Cram)
Model van Felkin Het Felkin-model uit 1968, genoemd naar Hugh Felkin, voorspelt ook de stereochemie tijdens de nucleofiele additie aan de carbonylgroep. Felkin betoogde dat het model van Cram een belangrijk nadeel heeft: in de overgangstoestand is een eclipsed conformatie noodzakelijk tussen de substituent (het waterstofatoom van het aldehyde) en de grootste substituent op het α-koolstofatoom. Felkin liet zien dat door de substituent op het carbonylkoolstofatoom van waterstof via methyl, ethyl, isopropyl en isobutyl te vergroten, de stereoselectiviteit van de reactie ook groter wordt. Crams model kan dit effect niet voorspellen:
400px|Schema 3. Het Felkin model voor de asymmetrische inductie Schema 3: Het Felkin model voor de asymmetrische inductie R erythro / threo Me 74/26 Et 76/24 i-Pr 83/17 t-Bu 98/2
De regels van Felkin laten zich als volgt samenvatten: De overgangstoestand lijkt sterk op de reactanten. Spanning in bindingen, ook in partiële bindingen, vormen een substantieel deel van de totale energie-inhoud van de overgangstoestand, zelfs als de binding nog maar voor een klein deel gevormd is. De conformatie is staggered en niet eclipsed met de substituent R op het carbonylkoolstofatoom naast de kleinste groep op het chirale koolstafatoom. Zie de conformatie "A" in de figuur hieronder.
300px|Schema 4: De overgangstoestand volgens Felkin (A) vergeleken met die volgens Cram (B) Schema 4: De overgangstoestand volgens Felkin (A) vergeleken met die volgens Cram (B).
De voornaamste sterische interactie hangt samen met de groep R en het nucleofiel, het zuurstofatoom doet hierin niet mee. Groepen die via polarisatie- of elektronische effecten een overgangstoestand kunnen stabiliseren zullen een zo groot mogelijke afstand hebben tot het reactiecentrum. Activering zal betekenen dat er lading aan het reactiecentrum onttrokken wordt door een elektronegatieve groep, maar die lading moet "ergens" in het molecuul blijven. Hoe verder de negatieve lading bij het reactiecentrum vandaan zit, hoe minder afstotende werking ervan uit zal gaan naar het inkomende nucleofiel. Zo verlopen reacties met haloketonen niet volgens de regel volgens Cram. Ook in bovenstaand voorbeeld heeft het vervangen van de elektronegatieve fenylring door een cyclohexylgroep een negatief effect op de stereoselectiviteit.
Het Felkin-Anh model Het Felkin-Anh modelNaast Felkin wordt hier als tweede auteur "Ahn" genoemd. In het Vietnamees is het gebruikelijk de familienaam eerst te noemen. Uitbreiding van de Felkinregel door Nguyen T. Anh zou eigenlijk moeten leiden tot het Felkin-Nguyen model. is een uitbreiding van het Felkin-model door Nguyen T. Anh en O. Eisenstein waarmee twee zwakkere punten in het model van Felkin gecorrigeerd worden: Het eerste punt betrof Felkins uitspraak met betrekking tot een sterk polarisatie-effect in de nucleofiele additiereacties, waarbij een SN2-reactie tot een complete inversie van de stereochemie leidt zonder daar een goede uitleg voor te geven. Anh gaf aan dat in de antiperiplenaire overgangstoestand zowel sterische effecten ten gevolge van substituenten als orbitaaleffecten een rol spelen bij de asymmetrische Op deze manier ontstaat de beste parallelle oriëntatie tussen de nucleofiele σ* orbitaal en de π en π* orbitalen van de carbonylgroep, het inkomende anion wordt hierdoor optimaal gestabiliseerd.
Bestand:Felkinanhfigure1.png Schema 5: Polair effect volgens Felkin tegenover het anti-periplanair effect volgens Ahn. Nu = Nucleofiel R = Substituent op het carbonylkoolstofatoom, in de rechter tekening is dat het waterstofatoom. RM = Wat sterische eisen of grootte betreft de middelste substituent RM/L = In het model van Ahn is de grootte van de substituent niet belangrijk, het kan zowel de grootste of de op een na grootste substituent zijn. RS = Kleinste substituent X = Elektronenzuigende substituent
Een tweede probleem werd gevorm door de minimalisatie van substituent-interactie, wat niet opgaat voor aldehyden.
Bestand:Felkinanhfigure2.png Schema 6: Zonder echte tweede substituent op het carbonylkoolstofatoom, zoals bij aldehyden het geval is, treedt ook geen sterische hindering of interactie op. RM zal volgens het model bij voorkeur bij het waterstofatoom in plaats van het zuurstofatoom zitten, waardoor de verkeerde geomettrie voor de route van het inkomende nucleofiel voorspeld wordt.
Toepassen van het Bürgi-Dunitz-traject stelde Nguyen in staat een niet-loodrechte route voor het nucleofiel aan te nemen: elke hoek tussen 95° en 105° ten opzichte van de zuurstof-koolstofbinding werd mogelijk, waardoor de voorspelbaarheid van de reactie rond aldehyden (het reactiepad loopt dichter langs het waterstofatoom) werd opgelost.
Bestand:Felkinanhfigure3.pngSchema 7: Niet-loodrechte nadering van het nucleofiel volgens Ahn. Links de optimale benadering van het nucleofiel langs de kleinste substituent op het chirale centrum, rechts de meer gehinderde nadering langs de minder gunstige route. De grootste substituent bevindt zich steeds naar onderen gericht. Nu: = Nucleofiel RL = Wat sterische eisen of grootte betreft de grootste substutuent. RM = Wat grootte betreft de middelste substituent RS = Wat grootte betreft de kleinste substituent
Anti–Felkin selectiviteit