Botulinetoxine (Clostridium botulinum-toxine) (BTX) is een neurotoxisch gif, dat door de bacterie Clostridium botulinum wordt geproduceerd. Andere bacteriën die botulinetoxine kunnen produceren zijn C.butyricum, C.baratii en C.argentinense.Schantz EJ, Johnson EA. Properties and use of botulinum toxin and other microbial neurotoxins in medicine. Microbiol Rev. 1992;56:80-99. Het is een eiwit dat op zenuwcellen inwerkt. Voedsel dat besmet is met deze bacteriën kan, door de aanwezigheid van botulinetoxine, botulisme veroorzaken.
Botulinetoxine is het meest potente gif dat bekend is, met een LD50 van 0,2 ng/kg bij mensen (is gelijk aan 1 unit), maar de stof wordt ook medisch en cosmetisch gebruikt.
Geschiedenis Al in de 10e eeuw zijn er bronnen die (een deel van) de symptomen van botulisme beschrijven. Het eerste, goed gedocumenteerde onderzoek naar botulisme is dat van de Duitser Justinus Kerner, die dit onderzoek tussen 1817 en 1822 uitvoerde.Kerner J. Vergiftung durch verdorbene Würste. Tübinger Blätter Für Naturwissenschaften und Arzneykunde 1817;3:1-25 Kerner kwam op het spoor van het gif door het overlijden van verschillende groepen mensen aan voedselvergiftiging na het eten van besmette worst, maar kwam niet verder dan de definitie ‘worst-gif’. Wel begreep hij op basis van zijn experimenten dat het ging om een neurotoxine en vergeleek het effect op zenuwen met dat van roest op een elektrische geleider.Kerner J. Das Fettgift oder die Fettsäure und ihre Wirkungen auf den thierischen Organismus, ein Beytrag zur Untersuchung des in verdorbenen Würsten giftig wirkenden Stoffes. Stuttgart, Tübingen: Cotta; (1822). Kerner bedacht ook de mogelijke therapeutische toepassing voor het gif.
Na de ontdekkingen van Kerner is er bijna tachtig jaar nauwelijks vooruitgang geboekt, totdat in 1895 een groep begrafenismuzikanten ziek werd na het eten van gerookte ham. Microbioloog Émile Pierre Marie Van Ermengem (een oud-medewerker van Robert Koch), ontdekte in de ham en in histologische preparaten van de milt van enkele overleden muzikanten een nog onbeschreven anaerobe bacterie. Hij noemde deze bacterie Bacillus botulinus, wat later bijgesteld werd tot Clostridium botulinum.Van Ermengem EP. Über einen neuen anaeroben Bacillus und seine Beziehung zum Botulismus. Z Hyg Infektionskrankh (1897):26:1-56 (English version: Van Ermengem EP. A new anaerobic bacillus and its relation to botulism. Rev Infect Dis (1979);1:701-719. Vanwege het werk van Kerner en Van Ermengem werd aangenomen dat botulisme alleen kon voortvloeien uit het eten van besmet vlees of vis, maar in 1904 werd in Duitsland een botulisme-uitbraak veroorzaakt door ingeblikte witte bonen. Bij vergelijking bleken deze bacteriën significant te verschillen en ook toxines bleken verschillende serotypen te hebben. Pas in 1919 kregen deze bacteriënstammen de namen A en B, die nu nog steeds gebruikt worden.Burke GS. The occurrence of Bacillus botulinus in nature. J Bacteriol (1919) ;4:541-553.
Vanaf de jaren 20 van de 20e eeuw is geprobeerd de toxine te isoleren. Dat is voor type A in 1946 gelukt door toedoen van twee afzonderlijke onderzoeksgroepen.Lamanna C, Amcelroy E, and Eklund HW. The purification and crystallization of Clostridium botulinum type A toxin. Science, (1946), 103:613-614.Abrams A, Kegeles G, and HOTTLE GA, The purification of toxin from Clostridium botulinum type A. J. Biol. Chem., (1946) 164, 63-79. In de loop van de jaren 50 en 60 werden ook de serotypen B t/m E opgezuiverd. F en G volgden in de decennia erna. In 1968 deed Alan B. Scott experimenten op primaten om de mogelijkheden van botuline A als geneesmiddel te testen.Pidcock FS, the emerging role of therapeutic botulinum toxin in the Treatment of cerebral palsy, Journal of Pediatrics, (2004);145:S33-S35 In 1989 werd Botuline A door de FDA goedgekeurd voor toepassing in de VS bij strabismus en diverse lokale spierspasmen. In 2000 volgde haar goedkeuring van botuline B voor therapeutische toepassing en in 2002 is gebruik van botuline A voor cosmetische doeleinden toegestaan.
Medische en cosmetische toepassingen Botulinetoxine wordt voor verschillende toepassingen in de medische wereld gebruikt. Verreweg de meest bekende toepassing is de cosmetische, waarbij mensen een zogenaamde "botoxbehandeling" ondergaan. Naast het gebruik voor cosmetische doeleinden wordt botuline ook gebruikt bij de behandeling van aandoeningen met verhoogde spierspanning en onwillekeurige spieractiviteit. Voorbeelden zijn spasticiteit, dystonie, vaginisme strabisme en hyperhidrose.
Cosmetische toepassing Een ander toepassingsgebied is de cosmetische chirurgie.
Bij toeval is in 1987 ontdekt dat botulinetoxine een middel is tegen rimpels en wordt het medisch en cosmetisch toegepast. Hiervoor wordt gebruikgemaakt van een zeer lage concentratie gezuiverde botulinetoxine die de signaaloverdracht van de aansturende zenuw naar de spier tijdelijk stillegt. Daarmee kan een arts spierspanning tegengaan en op deze manier bijvoorbeeld rimpels verzachten. Een behandeling duurt gemiddeld 5 tot 15 minuten. Het meest bekende merk is Botox, een samentrekking van ‘botulinetoxine’. De stof is ook onder diverse andere merknamen op de markt zoals BoCouture, Azzalure, Xeomin, Vistabel en Dysport.
Cosmetisch wordt de stof toegepast om de aangezichtsspieren selectief tijdelijk te verlammen en zodoende rimpelvorming te onderdrukken. Zo'n behandeling behoudt haar werking gedurende ca. 3-4 maanden. De prijs die hiervoor wordt betaald is een minder expressief gelaat.
Botuline mag worden toegediend aan volwassenen tussen de 18 en 65 jaar oud, onder andere voor de tijdelijke vermindering van rimpels in het gebied tussen en boven de wenkbrauwen. Toediening mag in Nederland alleen worden gegeven door artsen, maar dit hoeft niet in een ziekenhuis te gebeuren. Cosmetische behandelingen worden dan ook vaak uitgevoerd in privéklinieken. Door de fabrikant wordt afgeraden om vaker dan eens in de drie maanden een behandeling met botuline te ondergaan. Het effect van een behandeling houdt meestal tussen de 1 en 6 maanden aan.
Voordat botuline wordt ingespoten, dient er eerst een verdunning gemaakt te worden. Een flesje met 50 units Botox wordt gemengd met 1,25 ml 0,9% NaCl-oplossing, een 100 unit flesje met 2,50 ml. Zo ontstaat een uiteindelijke concentratie van 4 units per 0,1 ml. Boven elke wenkbrauw worden twee doseringen van 0,1 ml ingespoten, de vijfde dosis precies tussen de wenkbrauwen in. Per behandeling worden dus 20 units ingespoten.
Botox-bijeenkomst Een trend die in aan het begin van de eenentwintigste eeuw opkwam was het houden van een botox party. Hierbij komt een arts naar een gezellige bijeenkomst en geeft de aanwezigen, tegen betaling, een botoxbehandeling. Dit is mogelijk doordat een behandeling relatief gemakkelijk te verrichten is.
Medische toepassingen Botulinetoxine type A is de werkzame stof van de preparaten Botox, Dysport en Xeomin. Botulinetoxine type B is de werkzame stof van Neurobloc. Het toxine wordt door producent Allergan Inc. (ged. handelsmerk Botox), Ipsen (ged. handelsmerk Dysport) of Merz (ged. handelsmerk Xeomin) geproduceerd in kweken van Clostridium botulinum en geëxtraheerd uit de bacteriën door middel van dialyse en zuivering. Vervolgens wordt het in een oplossing met natriumchloride en humaan albumine steriel verpakt in flesjes. Er zijn flesjes met 50 en 100 units botuline te krijgen. Één unit staat gelijk aan de LD50 bij muizen na intraperitoneale toediening, namelijk 0,2 ng/kg lichaamsgewicht. De precieze concentratie botuline in een flesje Botox of Dysport wordt door de fabrikanten geheimgehouden. Deze middelen worden in de geneeskunde gebruikt voor verschillende indicaties, zoals bepaalde vormen van dystonie (cervicale dystonie, blepharospasme), hyperhidrose en migraine, en is in onderzoek bij problemen met de sfincter (kringspier), bijvoorbeeld bij problemen met het ledigen van de blaas.Jost WH. Other indications of botulinum toxin therapy. Eur J Neurol. 2006;13 Suppl 1:65-9. Het wordt toegediend door middel van een plaatselijke injectie.
Botuline wordt in de geneeskunde door neurologen en revalidatieartsen gebruikt om spastische spieren te laten ontspannen, bijvoorbeeld bij patiënten die een hersenberoerte hebben gehad.
Patiënten met blefarospasme hebben last van spontane samentrekkingen van de ooglidspieren. Hierdoor knipperen ze vaak (hard) met hun oogleden. Door het inspuiten van een kleine hoeveelheid botulinetoxine in de spieren rond de ogen, worden de spieren verlamd en verdwijnen deze spiersamentrekkingen. Patiënten met nekdystonie hebben een neurologische aandoening en daardoor last van motorische stoornissen, aanhoudende samentrekking van spieren of spiergroepen en/of herhaalde bewegingen in de nek. Behandeling met botulinetoxine A zorgt ervoor dat de verkrampingen minder worden, met als gevolg dat de patiënt minder pijn in zijn nek heeft. Patiënten die scheelzien kunnen ook behandeld worden met botulinetoxine. Bij deze behandeling wordt het botulinetoxine in een kleine dosis ingespoten in de spieren rondom het oog. Deze behandeling is veel minder ingrijpend dan een operatie waarbij de oogspieren chirurgisch worden verplaatst. Mensen die lijden aan hevige okselhyperhidrose zweten overmatig onder de oksel. Een behandeling met botulinetoxine zorgt ervoor dat door middel van een serie kleine injecties het vrijkomen van de neurotransmitter acetylcholine uit de zenuwcellen wordt geblokkeerd, waardoor het signaal dat naar de zweetklieren gaat om meer zweet te produceren stopt. Er worden experimentele studies gedaan naar de mogelijke effecten van botuline-injecties bij patiënten met migraine of een whiplash. Botulinetoxine wordt daarnaast geïnjecteerd in de spieren van de slokdarmwand als behandelingsmethode tegen de effecten van achalasie. Een andere aandoening is Retrograde Cricofaryngeale Dysfunctie, afgekort als R-CPD. Het is een aandoening aan de bovenste sluitspier bij de slokdarm. Botulinetoxine blijkt als een van de weinige behandelingen effectief om de klachten drastisch te verminderen of zelf te genezen.
Boetes voor aanprijzen van niet-geregistreerd gebruik Voor het promoten van het off-label-gebruik bij migraine kreeg de firma Allergan een boete in de VS van US$ 600 miljoen.https://abcnews.go.com/Health/PainManagement/allergan-pleads-guilty-settles-botox-investigation/story?id=11537145. Gearchiveerd op 12 augustus 2022. In Nederland legde de IGZ een boete op van €45.000.http://www.omroepbrabant.nl/?news/163415732/45+mille+boete+voor+Allergan+wegens+gunsten+aan+artsen.aspx
Negatieve effecten en contra-indicaties