thumb|Structuurdiagram benzodiazepinen: benzeenring gefuseerd met een diazepinering. Een tweede benzeenring hangt aan de diazepinering met een enkele binding. Aan de eerste benzeenring hangt een groep met label R7; aan de tweede een groep gelabeld R2'; twee groepen R1 en R2 hangen aan de diazepinering. Benzodiazepinen (BDZ) zijn psychotrope middelen die behoren tot de GABA-agonisten. Ze werden in het verleden vaak minor tranquillizers genoemd. In de geneeskunde worden ze voorgeschreven vanwege hun sederende (kalmerende, slaapbevorderende) en anxiolytische (gevoelens van angst verminderende) eigenschappen. Spierverslapping kan zowel behandeldoel als bijwerking zijn. Benzodiazepinen staan op lijst 2 van de Opiumwet en worden daarmee gezien als softdrugs.
De ontdekking van deze middelen was een medische doorbraak. Met name omdat deze middelen beter worden verdragen en in overdosering veel veiliger zijn dan de tot dan toe veel gebruikte barbituraten.Rall TW. Hypnotics and sedatives; ethanol.Goodman Gilman A et al eds. In: Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 8th ed. Mc Graw-Hill, New York, 1991.
Benzodiazepinen worden op grote schaal voorgeschreven, in Nederland per jaar ongeveer 10 miljoen recepten. Tot aan 2002 is het gebruik elk jaar toegenomen.SFK-publicatie: Farmacie in cijfers 2003 Vanaf 1 januari 2009 worden veel van deze medicijnen alleen nog in Nederland vergoed door de ziektekostenverzekering indien de arts op het recept een bepaalde code (B2-code: betreffende specifieke aandoeningen) schrijft.Besluit zorgverzekering en Regeling zorgverzekering. Gearchiveerd op 24 september 2015. Desondanks neemt het aantal problematische verslaafden sterk toe tot in ieder geval 2021.Stijgende hulpvraag cannabis- en benzodiazepinegebruikers, Trimbos-instituutArtsen: steeds meer mensen verslaafd aan slaap- en kalmeringsmiddelen, RTL Nieuws
Chemie miniatuur|diazepam: R1=CH3 R2=O R3=H R7=Cl De term benzodiazepine heeft betrekking op het deel van de structuur dat bestaat uit een benzeenring die gefuseerd is met een 7-delige diazepine-ring. In de figuur hiernaast gaat het dus om de bovenste twee ringen. Alle medisch belangrijke benzodiazepines hebben een 5-aryl substituent en een 1,4 diazepine-ring. In de figuur is dat de onderste ring, een zogenaamde fenylgroep en de zevendelige ring met op de plaatsen 1 en 4 een stikstofatoom. Een uitzondering hierop is clobazam met een 1,5 diazepine-ring. De benzodiazepines bestaan uit het basisskelet van deze ringen en ze verschillen van elkaar qua substituenten.
Farmacologie De effecten van BDZs zijn voor het overgrote deel het gevolg van hun effect op de hersenen. De belangrijkste effecten zijn sedatie, slaapbevordering, vermindering van angst, spierverslapping, geheugenverlies en anti-epileptische eigenschappen. Deze effecten komen tot stand doordat de BDZs op bepaalde receptoren in de hersenen, te weten de GABA-A-receptor, aangrijpen. De GABA-A-receptor bestaat uit vijf onderdelen, die opgebouwd zijn uit zogenaamde subeenheden. De meerderheid van de GABA-A-receptoren in de hersenen bestaat uit α- , β-, en γ-subeenheden in de verhouding 2:2:1. Benzodiazepinen versterken selectief de werking van GABA, door binding op het grensvlak van de α –en γ-subeenheden van de receptor. (Niet aan α4 –of α6 subunits.)Weinberger DR. Anxiety at the frontier of molecular medicine. N Engl J Med. 2001; 344:1247-9.
Ondanks de farmacologische overeenkomsten tussen de BDZs verschillen ze sterk in hun klinische bruikbaarheid. Voor een deel wordt dit veroorzaakt door verschillen in halveringstijd (werkingsduur). De meeste benzodiazepinen, behalve oxazepam, temazepam en lorazepam, hebben metabolieten die eveneens werkzaam zijn. De halveringstijd kan hierdoor oplopen tot 100 uur. Dit geldt met name voor de stoffen die nordazepam als metaboliet hebben, zoals chloordiazepoxide, clorazepinezuur, diazepam, ketazolam, medazepam en prazepam. Ter illustratie: Een middel met een zeer korte halveringstijd kan worden gebruikt voor het inleiden van een narcose. Een middel met een lange halveringstijd kan langdurige vermindering van angst en spanning geven.
Het is nog steeds niet duidelijk of de anxiolytische effecten en de sederende effecten hetzelfde zijn. Vermindert de angst doordat de spieren zich ontspannen en men zich een beetje loom voelt, of bestaat er ook een specifiek angstdempend effect? Interacties met andere geneesmiddelen zijn zeldzaam. Wel dient men op te passen met het gelijktijdig gebruik van alcohol en andere stoffen die de alertheid verminderen. Zij versterken elkaars sufmakende werking.
Indicaties Slaapmiddelen (hypnotica) Een lijst met preparaten: stofnaam gevolgd door (merknaam) van Benzodiazepinen die als slaapmiddel worden gebruikt. Meestal wordt een kort werkende benzodiazepine gekozen voor slaapstoornissen. Zie voor de halfwaardetijden en eliminatieschema's het Farmacotherapeutisch Kompas.Benzodiazepinen. Gearchiveerd op 9 mei 2015. zeer kort werkend brotizolam (Lendormin) – midazolam (Dormicum) – triazolam (Halcion) kortwerkend loprazolam (Dormonoct) – lormetazepam (Loramet) – temazepam (Normison) – oxazepam (Seresta) middellangwerkend nitrazepam (Mogadon) – lorazepam (Temesta) – flurazepam (Dalmadorm) Langwerkende benzodiazepinen worden meestal niet als hypnotica (slaapmiddelen) voorgeschreven, aangezien ze overdag nog doorwerken. Meestal kiezen artsen voor de kortwerkende middelen, soms voor de zeer kort werkende middelen en een enkele keer voor middellange- of langwerkende middelen. langwerkend langwerkende benzodiazepinen worden maar zelden als slaapmiddel voorgeschreven omdat ze soms meer dan 12-24 uur werken. Bij regelmatige inname kan de halveringstijd oplopen tot wel 75-100 uur bij diazepam en vergelijkbare benzodiazepinen. flunitrazepam (Rohypnol)
Flunitrazepam is, ondanks zijn lange eliminatiehalveringstijd, toch te beschouwen als een kortwerkend hypnoticum. Omdat het verdelingsvolume van flunitrazepam zo groot is, wordt de werkingsduur niet meer door eliminatie bepaald, maar door de distributie over de weefsels (distributiehalveringstijd is 3 uur).Farmacotherapeutisch Kompas
Angstverminderende middelen (anxiolytica) Nog niet onder slaapmiddelen genoemde benzodiazepinen die vooral als angstverminderend middel worden gegeven: alprazolam (Xanax), kort- tot middellangwerkend bromazepam (Lexotanil), middellang- tot langwerkend chloordiazepoxide (Librium), langwerkend (eerste benzodiazepine die er was en vrijwel geheel uit de handel sinds 2019) clobazam (Frisium), langwerkend clonazepam (Rivotril) middellang- tot langwerkend clorazepinezuur (Tranxene), clorazepaat, langwerkend diazepam (Valium), langwerkend tot zeer langwerkend (soms een stapelwerking tot 100 uur, bij veelvuldig gebruik) ketazolam (Unakalm), langwerkend medazepam (Nobrium), (zeer) langwerkend oxazepam (Seresta), kortwerkend prazepam (Reapam), langwerkend
Andere indicaties Soms worden benzodiazepinen ook voorgeschreven tegen epilepsie en koortsconvulsies. Een voorbeeld hiervan is clonazepam. Dit type medicijnen vermindert namelijk de prikkelgevoeligheid van de patiënt, waardoor epileptische klachten uitblijven. Daarnaast kan gekozen worden voor gebruik van deze middelen als verdovingsmiddel in de laatste levensfase.Verantwoord medicijngebruik; Slaap- en kalmeringsmiddelen, weet wat u slikt! (folder van de apotheek)
Bijwerkingen De meeste bijwerkingen zijn een direct gevolg van het werkingsmechanisme of een ontwenningsverschijnsel. Slaperigheid overdag is de meest gemelde bijwerking, met risico's voor rijgedrag en het besturen van machines (met name bij de langwerkende middelen). Afname van concentratie en geheugenverlies, waardoor het aanleren van nieuwe vaardigheden en kennis wordt bemoeilijkt. Leren voor school of studie gaat bijvoorbeeld moeizamer. Beïnvloeding van de kwaliteit van de slaap. De hoeveelheid diepe slaap neemt af, het stadium van de slaap waarbij het meeste herstel plaatsvindt (zowel fysiek als geestelijk). Toegenomen eetlust en gewichtstoename. Paradoxale werking bij toepassing als kalmeringsmiddel, waardoor de patiënt geagiteerd en agressief gedrag kan vertonen of in een psychose kan raken.Benzodiazepines and Psychosis, The Recovery Village Verminderd libido. Huidreacties. Het gevoel een kater te hebben na het wakker worden. De psychomotoriek kan beïnvloed worden, met vooral bij ouderen een verhoogde kans op valincidenten.M0000347.pdf, www.g-standaard.nl risicoanalyse benzodiazepinen Geraadpleegd, 17 oktober 2021. Gearchiveerd op 19 augustus 2022. Tinnitus (oorsuizen) en Hyperacusis (overgevoeligheid voor geluid).
Misbruik Flunitrazepam (Rohypnol) of "rooie knol", wordt soms gebruikt als "verkrachtingsdrug". In combinatie met alcohol kan het middel spierverslapping en geheugenverlies (Anterograde amnesie) veroorzaken. In het uitgaanscircuit komt het voor dat mensen er mee gedrogeerd worden. Alle benzodiazepines zijn vanwege de kans op misbruik ervan opgenomen in lijst II van de Opiumwet.
Een overdosis leidt zelden tot overlijden, vanwege de geringe giftigheid van deze middelen. Overigens is de kans op overlijden bij een overdosis van hypnotische benzodiazepines, en met name de krachtige zoals flunitrazepam, temazepam en midazolam aanzienlijk hoger dan bij een overdosis van anxiolytische benzodiazepines. Ook de kortwerkende anxiolytische benzodiazepines zijn hierin gevaarlijker, met name alprazolam.Isbister GK et al. Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58:88-95
Terugdringen en afbouwen van het gebruik Bij langdurig gebruik treedt tolerantie op. Men heeft een steeds hogere dosis nodig om hetzelfde effect te bereiken. Indien tolerantie optreedt, lopen patiënten de kans psychisch en lichamelijk verslaafd te raken. Als men dan wil stoppen, kunnen ontwenningsverschijnselen optreden. Deze verschijnselen zijn vaak dezelfde als waarvoor men het middel gebruikt, bijvoorbeeld angst en slapeloosheid. Voorts kunnen lichamelijke klachten zoals tremor, zweten, tintelingen, maag-darmproblemen etc. voorkomen.
Volgens een in 2004 gepubliceerd onderzoeksrapport van het IVO gebruikte in 1993 ongeveer 7% van de Nederlandse ouderen (55-plussers) langdurig en vaak (vijf of meer dagen per week) benzodiazepinen. Ruim de helft van hen is in de periode 1994-1999 minder gaan gebruiken of gestopt, maar ongeveer 1% van de ouderen is in diezelfde periode juist langdurig frequente gebruiker geworden.Langdurig gebruik van slaap- en kalmeringsmiddelen door ouderen. Een kwantitatieve longitudinale analyse en een kwalitatieve survey onder gebruikers en voorschrijvende artsen in Rotterdam., M. Stoele, H. Luijendijk, H. Tiemeier, J. Heeringa & H. Jansen, 2004 In 1992 gebruikte in Nederland ongeveer 450.000 personen langer dan een jaar een benzodiazepine. Chronisch gebruik (langer dan 3 maanden) is slechts zelden een goede behandelmethode. Redenen om het chronisch gebruik terug te dringen zijn: gebrek aan bewijs voor werkzaamheid op de lange termijn, gedragsveranderingen, geheugenverlies en verslaving. Bij ouderen verhoogt benzodiazepinegebruik de kans op heupfracturen met 50%.Cumming RG, Le Couteur DG. Benzodiazepines and risk of hip fractures in older people: a review of the evidence. CNS Drugs. 2003; 17:825-37.