Tetrahydrocannabinol of THC is de belangrijkste psychoactieve stof in cannabis.
Geschiedenis THC werd in 1964 voor het eerst geïsoleerd door Raphael Mechoulam en Yechiel Gaoni van het Weizmann Instituut in Rehovot (Israël). Gratis volledige artikel: http://www.2ndchance.info/marijuana-Gaoni1964.pdf. Dit is een open access artikel, beschikbaar onder de licentie Creative Commons Naamsvermelding (CC BY; versie 3.0). In cannabis zijn daarnaast meer dan 113 andere cannabinoïden geïdentificeerd,Royal Queen Seeds: 113 anderecannabinoïden geïdentificeerd Geraadpleegd op 24 juni 2020. de rol en het belang van veel van deze verbindingen is nog niet of nauwelijks opgehelderd.
De controle op THC als stof wordt over de gehele wereld steeds minder, gezien er steeds meer bekend wordt over de medicinale eigenschappen. Het gebruik van wiet en hasj wordt al jaren gedoogd en kon in Nederland als eerste land als niet-geregistreerd gebruik op doktersrecept worden verkregen (medicinale wiet, of mediwiet). Synthetische THC (dronabinol) wordt verkocht als palliatief medicijn in pilvorm onder de naam Marinol.
Werking De effecten worden opgewekt doordat THC de werking van de neurotransmitter anandamide nabootst. Zo hecht THC zich aan een receptor, die bekendstaat als de cannabinoïdereceptor. Omdat cannabinoïden van nature niet voorkomen in het menselijk lichaam, begon de zoektocht naar de endogene stof van deze receptor (de stof die zich normaal gesproken bindt aan de receptor), hetgeen heeft geleid tot de ontdekking van anandamide, een endocannabinoïde en onderdeel van het endocannabinoïde-systeem. Deze stof is tevens een klein bestanddeel van cacao en dus chocolade. Onderzoek naar de verspreiding van receptoren in de hersenen verklaart waarom de kans op toxificatie ten gevolge van het gebruik van THC zo laag is (of waarom de LD50 van de stof zo groot is): gedeelten van de hersenen, die vitale functies zoals cellulaire ademhaling controleren, hebben niet zo veel receptoren, dus het effect is hier zeer gering, zelfs bij doses groter dan wat onder normale omstandigheden kan worden ingenomen.
Structuur en reactiviteit Δ9-THC bindt aan de cannabinoïdreceptor en bootst daarmee de werking na van anandamide. Δ9-THC heeft vooralsnog geen bekende chemische reactiviteit en kan daardoor celprocessen alleen ontregelen op receptorniveau.
Synthese Er zijn verschillende isomeren van het cannabinoïd THC. Type A en Type B komen van nature voor in de hars van Cannabis sativa, Cannabis indica en Cannabis ruderalis, de drie hennepsoorten die bruikbaar zijn voor de productie van marihuana. Type C komt van nature niet voor en kan alleen synthetisch bereid worden. De synthese van THC type C wordt veel uitgevoerd, omdat THC type C een 500 keer sterkere werking heeft dan THC types A en B. Er zijn twee methoden om THC te synthetiseren:
Methode 1 De basis van THC ligt hier in 1,3,5-trichloorbenzeen. In het oplosmiddel bis(2-methoxyethyl)ether (diglyme) wordt door methanolyse 1-chloor-3,5-dimethoxybenzeen gevormd. Het gevormde 1-chloor-3,5-dimethoxybenzeen reageert met Mg2+ tot een Grignard-reagens. Hierna vindt een Grignard-reactie plaats in het oplosmiddel tetrahydrofuraan. Het product dat daarbij ontstaat, wordt daarna gehydrolyseerd door toevoeging van zwavelzuur. Hierbij wordt een aminegroep omgezet in een ketongroep en ontstaat 3,5-dimethoxyfenyl-(n-butyl)-keton. Dit product wordt gereduceerd, waarbij de ketongroep via een alcoholgroep naar een waterstofatoom wordt omgezet. Het ontstane product, 3,5-trimethoxy-fenyl-(alkyl), wordt gedemethyleerd.https://web.archive.org/web/20100516153517/http://designer-drugs.com/pte/12.162.180.114/dcd/chemistry/thc/index.html Hierbij worden 2 alcoholgroepen gevormd, en ontstaat er 5-(alkyl)-resorcinol. 5-(alkyl)-resorcinol wordt gecondenseerd en omgezet in de verschillende isomeren van tetrahydrocannabinol (THC). Bestand:Methode_1.JPG
Methode 2 De basis van THC ligt hier in 3,4,5-trihydroxybenzoëzuur. Deze wordt gemethyleerd met dimethylsulfaat. Hiertoe worden eerst de OH-groepen aan de aromatische ring gedeprotoneerd door NaOH, waarna de methylgroepen van het dimethylsulfaat een binding aangaan met de oxide-ionen aan de aromatische ring. Het ontstane 3,4,5-trimethoxybenzoëzuur zal reageren met fosforpentachloride, waarbij 3,4,5-trimethoxy-benzoylchloride wordt gevormd. Vervolgens wordt dit met behulp van ammoniumhydroxide en petroleumether omgezet tot 3,4,5-trimethoxy-benzamide. Het ammoniumatoom is nucleofiel, en valt aan op het elektrofiele koolstofatoom. Het chloride zal door een herschikking van de elektronen loslaten. 3,4,5-trimethoxy-benzamide ondergaat een Grignard-reactie met magnesium-1-broombutaan. Hierbij ontstaat 3,4,5-dimethoxy-fenyl-(n-butyl)-keton. Dit product ondergaat een directe reductie, waarbij het keton via een alcoholgroep gereduceerd wordt tot een waterstofatoom. Het nu ontstane 3,5-trimethoxy-(fenyl)-alkyl ondergaat demethylering, waarbij de methylgroep van de methylether aan de aromatische ring wordt omgezet in een alcohol. Ook wordt de methoxygroep verwijderd, waardoor 5-(alkyl)-resorcinol ontstaat. Dit ondergaat condensatie om uiteindelijk tot THC te worden omgezet. Bestand:Methode_2.JPG
Werkingsmechanisme THC komt het lichaam meestal binnen via de luchtwegen, waardoor het snel geabsorbeerd wordt en de hersenen snel bereikt. THC werkt, samen met de endogene neurotransmitter anandamide, in op de cannabinoïdereceptoren in de hersenen. Deze receptoren bevinden zich in de basale ganglia, de hippocampus, het cerebellum en in lage concentraties in de hersenstam. Uit wetenschappelijke studies is gebleken dat THC een grote affiniteit heeft voor de cannabinoïde receptoren in de basale ganglia en het cerebellum, en een middelmatige affiniteit voor de receptoren in de hippocampus en de hersenstam. De cannabinoïde receptoren in de hersenen zijn de zogenaamde CB1-receptoren, G-eiwit-gekoppelde receptoren, gevestigd op axonuiteinden in het centraal zenuwstelsel. Wanneer THC aan deze receptoren bindt, worden ze geactiveerd, waardoor de IP3 pathway op gang gebracht wordt. Hierdoor wordt de intracellulaire afgifte van calcium verhoogd. Het calciumpotentiaal wordt hierdoor minder, en dus wordt de influx van calcium door de voltage afhankelijke calciumkanalen in zenuwcellen geremd. Er kan minder prikkelgeleiding plaatsvinden, waardoor de afgifte van een aantal neurotransmitters, waaronder gamma-aminoboterzuur (GABA), in het centraal zenuwstelsel zal afnemen.
Metabolisme Het cannabinoïde THC is erg lipofiel, en daarmee een goed substraat voor cytochroom P450-enzymen, via welke route het metabolisme dan ook geschiedt. THC wordt opgeslagen in vetweefsel van de organen en heeft daardoor een hoge halveringstijd. Omdat het zich opslaat in vetweefsel, zullen infrequente gebruikers met een hoog metabolisme hun lichaam eerder vrijmaken van THC dan frequente gebruikers met een laag metabolisme. Er zijn zo'n honderd metabolieten van THC bekend. De eerste stap in het metabolisme van THC is de hydroxylatie op de C-11-positie door cytochroom P-450 2C9. Na deze hyroxylatiestap treedt een oxidatie op, waarbij Δ9-THC-11-oic acid ontstaat, het THC-metaboliet dat het meest wordt geëxcerneerd, geconjugeerd met glucuronzuur. Naast deze, meest voorkomende, manier van metaboliseren, kunnen er nog tal van andere metabolische transformaties optreden, waarbij hydroxyzuren, dihydroxyzuren, diolen en triolen ontstaan. In de fase I-metabolieten worden epoxiden en reducties van de dubbele binding aangetroffen. In fase II-metabolieten bevinden zich conjugaten met glucuronzuur, langeketenvetzuren en glucose. De 11-hydroxymetabolieten van Δ9-tetrahydrocannabinol zijn even actief, en soms actiever dan het THC zelf.
Excretie THC en zijn metabolieten worden voor een groot deel uitgescheiden in de urine, voornamelijk als Δ9 -THC-11-oic acid. Tevens geschiedt een groot deel van de THC-excretie via de feces. De halveringstijd van THC is gemeten aan de hand van de urine-excretie en bedraagt 24,9 tot 35,3 uur. Overigens geschiedt de excretie van THC ook via de moedermelk. Hoewel er geen schadelijke effecten in embryo’s zijn aangetoond, wordt het toch afgeraden THC te gebruiken tijdens de zwangerschap.
Therapeutische effecten
In vier onderzoeken is uitgewezen dat Δ9-THC een nuttig medicijn kan zijn bij multiple sclerose. Er is gekeken naar: zenuwpijn, chronische pijn met MS als oorzaak, algemene symptomen van MS en naar de pijn die veroorzaakt wordt door de plexus brachialis. Uit alle vier de onderzoeken blijkt dat er een significante vermindering is van de symptomen. Patiënten die een mix kregen van THC en cannabidol, bleken veel minder last te hebben van pijn en spasme.
Het wordt in sommige landen voorgeschreven onder de naam Dronabinol, de INN- of USP (United States Pharmacopeia)-benaming (en de DAC-aanduiding, Duits Arznei Codex) voor Δ9-THC in een zuiverheid van minimaal 95%. Het wordt gebruikt als symptoombestrijding bij onder andere misselijkheid en braken.
Patiënten die chemotherapie ondergaan kunnen effectief THC gebruiken, zowel oraal als door roken, om minder misselijk te zijn en om minder over te hoeven geven. Uit onderzoek blijkt dat THC iets beter werkt dan andere middelen tegen overgeven en misselijkheid. Patiënten bleken voor cannabinoïden te kiezen als steun tijdens toekomstige chemotherapieën. Hiv-patiënten verliezen vaak veel gewicht ten gevolge van anorexie. Een bijwerking van THC is dat het een eetlust opwekt, ook wel bekend als de vreetkick. Door deze vreetkick kan de anorexie tenietgedaan worden. Hetzelfde geldt voor de anorexie/cachexie ten gevolge van kanker. Verder kan het symptomen verlichten bij slaap- en angststoornissen, waaronder posttraumatische stress-stoornissen. Ook blijkt het gebruik van THC de oogdruk te verminderen.
In België en Nederland is het niet als geneesmiddel geregistreerd. Wel wordt in Nederland op experimentele basis THC, in de vorm van cannabis, voorgeschreven aan patiënten met MS. Cannabis die door de apotheek wordt verstrekt, wordt wel 'mediwiet' (medicinale wiet) genoemd.
Toxiciteit in planten THC wordt door de cannabisplant aangemaakt als bescherming tegen herbivoren. Tevens heeft THC een hoge uv B-absorptie, waarvan gedacht wordt dat dit de plant beschermt tegen uv-straling.
Toxiciteit en effecten in dieren Anandamide, de neurotransmitter waarvan THC de agonist is, kan in weinig tot geen gevallen ontwenningsverschijnselen en fysieke afhankelijkheid veroorzaken in ratten. Zowel bij kort- als bij langdurige blootstelling aan THC, laten ratten een reversibele afname zien in de functie van het werkgeheugen. Tevens is in ratten aangetoond dat THC voor de terugval zorgt van cocaïnegebruik en het zelfgebruik van methamfetamine. Ook blijken jonge ratten eerder heroïne te gebruiken, wanneer ze onder stress gezet worden na behandeling met THC ten opzichte van jonge ratten onder stress die niet met THC behandeld zijn.
Uit onderzoek blijkt dat toediening van THC in ratten een antioxiderende werking heeft, en het neurodegeneratief proces in de ziekte van Alzheimer remt. In muizen remt THC de groei van bepaalde typen tumoren (Lewis long adenocarcinoma en Friend leukemia virus-induced splenomegaly), waardoor de levensduur van de muizen verlengd wordt. Op een andere vorm van leukemie (L1210 murine) bleek THC echter geen positief effect te hebben.
Andere gunstige effecten van lage concentraties THC blijken een vermindering in aderverkalking in muizen en een lager gemiddeld gewicht in muizen en ratten ten opzichte van controlegroepen.
Bij zowel de muizen als de ratten werd hyperactiviteit geconstateerd, vlak na de orale inname van THC. De frequentie van hyperactieve uitbarsting hangt samen met de dosis.
Toxiciteit en effecten bij mensen