Geslachtsdifferentiatie bij mensen is het proces waarbij zich van embryo tot volwassene in toenemende mate verschillen in de geslachtskenmerken vormen, via een pad van masculinisatie of feminisatie in meer of mindere mate. Hoewel voor de geslachtelijke voortplanting van de mens een vrouwelijke eicel en een mannelijke zaadcel nodig zijn, is de daaropvolgende differentiatie weliswaar dominant mannelijk of vrouwelijk, maar niet beperkt tot deze tweedeling. (2013) (2020): 'Beyond the binary: Rethinking sex and the brain' in Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Volume 122, p. 165-175 Problematisch is dat de aanname dat geslacht binair is, geen hypothese is waarvan de voorwaarden onderworpen kunnen worden aan proeven. Het paradigma gaat daarentegen al vooraf aan onderzoeken en theorieën.The problem with the sex binary is that there has never been a hypothesis or a theory to test— it is an epistemological framework that runs behind, above, and beyond particular theories and research projects. (2017): 'No Way Out of the Binary: a critical history of the scientific production of sex' in Signs, Volume 43, No. 1, p. 1-27
Geslachtsverschillen zijn die kenmerken die gemiddeld anders zijn bij vrouwen en mannen. Deze verschillen zijn niet van aard, maar in gradatie met overlappende distributies. (2005): Brain Gender, Oxford University Press Problematisch bij onderzoek naar deze verschillen is dat, anders dan bij veel andere onderwerpen, vrijwel iedereen er bepaalde opvattingen en stereotypes over heeft.; (1978): The Psychology of Sex Differences, Stanford University Press
Er wordt naar Frank Rattray Lillie wel onderscheid gemaakt tussen geslachtsbepaling en geslachtsdifferentiatie. De geslachtsbepaling beperkte Lillie tot het moment van bevruchting en wees hij toe aan de geslachtschromosomen. De geslachtsdifferentiatie wees hij in 1917 toe aan de geslachtshormonen. Beiden speelden dus een gedeeltelijke rol in de geslachtsontwikkeling. (1917): 'Sex-Determination and Sex-Differentiation in Mammals' in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, Volume 3, No. 7, p. 464-470 De metabolische theorie van Patrick Geddes en Arthur Thomson domineerde tot dan het onderzoek naar geslachtsbepaling. Met de ontdekking van de geslachtshormonen verschoof vanaf de jaren 1920 de aandacht in de seksuologie naar het hormonale model. De chromosomale erfelijkheidstheorie viel hier buiten en was slechts een restproduct uit de cytologie en de erfelijkheidsleer. Het hormonale model kende echter enkele tekortkomingen en met het werk van Lillie leek dit op te lossen met een nieuw paradigma van het tweetrapsmodel van geslachtsbepaling door chromosomen en geslachtsdifferentiatie door hormonen. (2013)
Chromosomaal geslacht thumb|left|Mannelijk karyogram, met als 23e het X- en het Y-chromosoom. De tweede is vele malen kleiner dan alle andere chromosomen en bestaat uit maar 100-200 genen De embryogenese begint met de bevruchting. De zaadcel doorboort daarbij het celmembraan van de eicel. Na deze plasmogamie van de twee gameten of geslachtscellen vindt vrijwel onmiddellijk de karyogamie of versmelting van de kernen van beide gameten plaats.
Elke gameet heeft meestal 23 chromosomen (n), waarvan een geslachtschromosoom. De twee haploïde gameten versmelten tot een diploïde zygote met meestal 23 chromosomenparen (2n). De geslachtsbepaling is bij de mens, net als bij de meeste zoogdieren, de XY-geslachtsbepaling. Mannen zijn heterogameet, met een paar van verschillende geslachtschromosomen, naast een X-chromosoom ook een Y-chromosoom, wat genoteerd wordt als het karyotype 46,XY. Vrouwen zijn homogameet en hebben een paar gelijke geslachtschromosomen beide X-chromosomen, wat genoteerd wordt als 46,XX. Door X-inactivatie wordt ongeveer de helft van de genen op de X-chromosomen uitgeschakeld die overblijven als barrlichaampje.
thumb|De pseudoautosomale regio's PAR1 en PAR2 bevinden zich aan de uiteinden van het X- en het Y-chromosoom Terwijl autosomen, de 22 chromosomenparen buiten de geslachtschromosomen, een volledig homologe nucleotidesequentie hebben, delen het X- en Y-chromosoom in de pseudoautosomale regio's (PAR's) deels ook een sequentie. Deze PAR1 en PAR2 bevinden zich aan de uiteinden.
Het X-chromosoom werd in 1890 ontdekt door Hermann Henking, terwijl het Y-geslachtschromosoom in 1905 werd ontdekt door Nettie Stevens en Edmund Beecher Wilson, onafhankelijk van elkaar. (1978): 'Nettie M. Stevens and the Discovery of Sex Determination by Chromosomes' in Isis, Volume 69, No. 2, p. 163-172 Het zou echter nog tot de jaren 1920 duren voordat de metabolische theorie van Patrick Geddes en Arthur Thomson verlaten werd en de invloed van de geslachtschromosomen breed werd geaccepteerd, al werd deze pas in de jaren 1950-60 beter begrepen. En hoewel Thomas Hunt Morgan, die samenwerkte met Stevens, het bestaan van de geslachtschromosomen uiteindelijk accepteerde, bleef hij bij zijn kritiek dat deze een binair geslachtsmodel impliceerden, wat afbreuk deed aan de rijke variatie in de natuur. In het vroege onderzoek werd de X-chromosoom vooral onderzocht in sperma, waarin de helft van de zaadcellen een X-chromosoom heeft en de andere helft een Y-chromosoom, respectievelijk een vrouw en een man voortbrengend. Doordat er geen onderscheid werd gemaakt tussen de gameet en de daaruit voortkomende mens, leidde dit tot een hyperbinair beeld van beide chromosomen. Daarbij kwam dat vooral de Drosophila werd gebruikt, waarbij het X-chromosoom geslachtsbepalend is. Het werk van Morgan met deze fruitvliegjes bevestigde de chromosomale erfelijkheidstheorie en daarmee de theorie van Mendeliaanse overerving.; ; ; (1915): The Mechanism of Mendelian Heredity, Henry Holt Pas in 1959 werd ontdekt dat bij de mens het Y-chromosoom geslachtsbepalend is. Het was echter vooral het hormonale model dat vanaf de jaren 1920 domineerde.
Chromosomale variaties Er zijn de nodige variaties op dit binaire geslachtsmodel, ook op chromosomaal niveau. Dit kan op verschillende momenten plaatsvinden. Zo kan een van de twee gameten meer of minder geslachtschromosomen hebben of functioneert een chromosoom niet volledig.
Na de bevruchting kan door genoommutaties (ploïdiemutaties) aneuploïdie optreden, waarbij tijdens de meiotische of mitotische deling cellen worden gevormd met meer of minder dan het aantal gebruikelijke 2n chromosomen. Bij mitotische deling treedt mozaïcisme op met verschillende karyotypes.
Zo kent het syndroom van Klinefelter meer dan 30 karyotypes, waarvan zo'n 80% uit 47,XXY bestaat. Deze klassieke vorm van klinefelter is het gevolg van variaties tijdens de meiotische deling. Mitotische deling is verantwoordelijk voor het mozaïek 46,XY/47,XXY dat zo'n 10% vertegenwoordigt. De belangrijkste overige types zijn: (2013): 'Klinefelter's Syndrome' in Atlas on the Human Testis. Normal Morphology and Pathology, Springer 46,XY/48,XXXY 46,XX/47,XXY 47,XXY/46,XX/46,XY 46,XY/45,X/47,XXY 46,XX/47,XXY/48,XXXY 48,XXXY/49,XXXXY 47,X,Xi(Xq)Y,46,XX
Het syndroom van Turner is een vorm van aneuploïdie na variaties tijdens de meiotische deling met een X minder, monosomie X. Naast deze 45,X zijn er ook mozaïeken na variaties tijdens de mitotische deling zoals 45,X/46,XX of 45,X/47,XXX.
Belangrijke variaties zijn: Monosomie: monosomie X (syndroom van Turner) Trisomie: XXY-syndroom (syndroom van Klinefelter) triple X-syndroom XYY-syndroom Tetrasomie: tetrasomie X XXYY-syndroom XXXY-syndroom XYYY-syndroom Pentasomie: pentasomie X XXXXY-syndroom XYYYY-syndroom Mozaïeken: 45,X/46,XY-syndroom Chimaera: 46,XX/46,XY-syndroom
Variaties zonder X-chromosoom overleven de zwangerschap niet.
Gonadaal geslacht thumb|In de zevende week ontwikkelen zich de teelballen of de eierstokken via een complex genennetwerk uit de bipotentiële gonadale richel Tot een week of zes zijn de gonaden ongedifferentieerd, pas daarna begint het eerste zichtbare verschil te ontstaan. Hieraan ligt een complex genennetwerk ten grondslag waarbij vanuit de gonadale richel zich de teelballen ontwikkelen, terwijl vorming van eierstokken twee weken later juist onderdrukt wordt, of andersom.
Aanvankelijk werd echter gedacht dat de aanwezigheid van het Y-chromosoom voldoende was. In 1990 werd ontdekt dat niet het gehele Y-chromosoom daarvoor verantwoordelijk was, maar dat dit een specifiek gen op dit chromosoom is, het SRY-gen.; ; et al. (1990): 'A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif' in Nature, Volume 346, p. 240-244 Nadat de ontwikkeling van de teelballen in gang is gezet, induceert dit gen daarna het antimüllerseganghormoon dat de vorming van vrouwelijk geslachtsorganen uit de gang van Müller onderdrukt. Er zou dus sprake zijn van een actieve geslachtsbepaling om man te worden, terwijl vrouw-worden passief zou zijn, aangezien dit juist in gang zou worden gezet door de afwezigheid van deze stimuli. John Money noemde deze vermeende actieve geslachtsbepaling dan ook het adamprincipe. (1997): 'How to Build a Man' in ; The Gender/sexuality Reader. Culture, History, Political Economy, Psychology Press, p. 244-248
Dit leek de bevestiging van de zoektocht naar het geslachtsbepalende hoofd-regulatorgen die vanaf 1986 serieus in gang was gezet. Dit gen op het kleine en daarmee relatief makkelijk te onderzoeken Y-chromosoom zou de differentiatie van de gonadale richel in gang zetten, waarna de verdere ontwikkeling gestuurd zou worden door de geslachtshormonen. In 1992 werd een SRY-gen-test zelfs onderdeel van de geslachtstest van het Internationaal Olympisch Comité om het geslacht van vrouwelijke atleten te bepalen. De rol van het gen paste binnen het in die tijd in de ontwikkelingsbiologie gangbare idee van hoofd-regulatorgenen die secundaire genen aansturen die vervolgens de genexpressie van weer andere genen in gang zetten.
De allesbepalende rol van dit gen werd al direct in twijfel getrokken, aangezien dit model belangrijke zaken niet kon verklaren. Jenniffer Graves en Roger Short stelden dat door de grote nadruk op het vinden van een geslachtsbepalend hoofd-regulatorgen op het Y-chromosoom de invloed van genen op andere chromosomen onderbelicht was gebleven. Zij dachten dat dosiscompensatie op het X-chromosoom samenwerkt met het SRY-gen bij de geslachtsbepaling. Doordat het onduidelijk was welke genen geactiveerd werden door het SRY-gen, leek het ook aannemelijker dat er meerdere genen bij betrokken waren en dat er niet een enkel hoofd-regulatorgen is. Ook leek het SRY-gen niet zozeer activerend, maar eerder andere genen te onderdrukken.; (1990): 'Y or X—Which Determines Sex?' in Reproduction, Fertility, and Development, Volume 2, No. 6, p. 731 Het SRY-gen bleek ook slecht geconserveerd te zijn tussen verschillende soorten zoogdieren, iets wat niet verwacht werd bij zo'n schijnbaar belangrijk gen. Halverwege de jaren 1990 werd dan ook het idee verlaten van een enkel hoofd-regulatorgen met een eenvoudige genenhiërarchie. Twee soorten woelmuizen bleken ook niet over een SRY-gen te beschikken en daarnaast werd ontdekt dat de genen DAX1, SOX9, DMRT1 en WNT4 het SRY-gen kunnen onderdrukken met geslachtsomkering tot gevolg, terwijl deze genen zich niet op het Y-chromosoom bevinden.
SRY bleek ook een transcriptiesignaal te hebben en een variërende functie in verschillende soorten. Graves stelde dan ook dat door de nadruk op onderzoek van het Y-chromosoom – wat zij het dominante-Y-model noemde – mogelijk over het hoofd was gezien welke aanvankelijk homologe genen daarop gereduceerde versies waren van genen op het X-chromosoom. Ook werd gesteld dat de ontwikkeling van eierstokken de standaardinstelling was bij het ontbreken van SRY, maar ontbrak een onderbouwing hoe dit in gang wordt gezet en welke genen hierbij betrokken zijn. (2000): 'Human Y Chromosome, Sex Determination, and Spermatogenesis—A Feminist View' in Biology of Reproduction, Volume 63, Issue 3, p. 667-676