De Italiaanse Oorlog van 1542-1546 was een krijgsfase in de langdurige Oorlog tussen de Habsburgers en de Valois (1494-1559), waarin koning Frans I van Frankrijk en sultan Suleyman I van het Ottomaanse Rijk streden tegen keizer Karel V van het Heilige Roomse Rijk en koning Hendrik VIII van Engeland. De voornaamste gevechten vonden plaats in Italië, Frankrijk en de Nederlanden. Ook werden er invasiepogingen ondernomen in Spanje en Engeland. De oorlog putte de staatskassen van de strijdende partijen uit, zonder een beslissing te forceren.
De Vrede van Nice tussen Karel V en Frans I had in 1538 de vorige oorlogsfase beëindigd, met name de conflicterende aanspraken op het hertogdom Milaan. Toen Frans I een geschikt voorwendsel zag, verklaarde hij Karel in 1542 weer de oorlog. De gevechten begonnen in de Nederlanden. In 1543 begon de Frans-Ottomaanse alliantie met het Beleg van Nice, alsook met een reeks aanvallen in het noorden van Italië, wat uiteindelijk leidde tot de Slag bij Ceresole. Hierna vielen Karel V en Hendrik VIII Frankrijk binnen, maar door tegenvallende resultaten, zoals de lange belegeringen van Boulogne en Saint-Dizier, bleef een beslissing uit.
In het najaar van 1544 kwamen Karel V en Frans I tot de Vrede van Crépy, maar de dood van Frans' jongste zoon Karel, die volgens het verdrag moest trouwen met een familielid van de keizer, zette de overeenkomst weer op losse schroeven. Hendrik VIII wilde het pas veroverde Boulogne niet teruggeven aan de Fransen en zette de oorlog alleen voort. In 1546 bracht het Verdrag van Ardres uiteindelijk vrede tussen Frankrijk en Engeland.
De dood van Frans I en Hendrik VIII begin 1547 liet de laatste oorlogsfase (1551-1559) aan hun opvolgers.
Aanloop Het Verdrag van Nice dat de vorige Italiaanse Oorlog van 1536-1538 had beëindigd bood niet voldoende oplossing voor het conflict tussen het Heilige Roomse Rijk en Frankrijk. Hoewel de vijandelijkheden wel waren beëindigd en er sprake was van een voorzichtig bondgenootschap had geen van de partijen gekregen wat ze wilden. Frans I ging door met het geldelijk maken van zijn aanspraken op het hertogdom Milaan waar hij, volgens hem door familiebanden recht op had. Tegelijkertijd stond Karel V erop dat Frans I zich aan de afspraken uit het Verdrag van Madrid hield. Het verdrag was afgedwongen tijdens de gevangenschap van Frans I in Spanje na de Italiaanse Oorlog van 1521-1526. Er waren ook nog andere slepende conflicten zoals Karels claim op Bourgondië en Frans' claim op het koninkrijk Napels en het graafschap Vlaanderen.
De onderhandelingen tussen beide grootmachten vonden plaats in 1538 en 1539. In 1539 werd Karel V door Frans I uitgenodigd om vanuit Spanje door Frankrijk naar de Nederlanden te reizen. Karel had namelijk te maken met een Opstand in Gent. Karel V maakte gebruik van het aanbod en werd hartelijk ontvangen aan het Franse hof. Tijdens zijn bezoek aan het Franse hof was hij bereid om het over de opkomende reformatie te hebben die steeds meer aanhang vond. Karel was niet besluitvaardig en vertrok weer zonder concrete afspraken te maken.
In maart 1540 stelde Karel V voor om het probleem op te lossen door een verbintenis tussen beide vorstenhuizen middels een huwelijk tussen zijn dochter, Maria van Spanje, en de jongste zoon van Frans I, Karel van Orléans. Na de dood van Karel V zou het echtpaar dan de Nederlanden, Bourgondië en Charolais erven. Frans I liet zijn aanspraken op het hertogdom Milaan en Savoye vallen zoals afgesproken in de verdragen van Madrid en Kamerijk en moest zich aansluiten bij het bondgenootschap van Karel V.
Frans I vond het verlies van het hertogdom Milaan een te groot offer voor een toekomstig bezit van de Nederlanden. Hij kwam op 24 april met een tegenvoorstel, Hij zou zijn aanspraken op Milaan opgeven in ruil voor het onmiddellijke bezit van de Nederlanden. De onderhandelingen gingen weken door zonder vooruitgang en in juni 1540 werd de onderhandelingstafel verlaten. Frans begon nieuwe bondgenoten te zoeken in zijn strijd met Karel V. Hertog Willem van Kleef, die met Karel V verwikkeld was in de Gelderse oorlogen, sloot een verbond met Frans I en bekrachtigde dit door te trouwen met de nicht van Frans, Johanna van Albret (weliswaar na vier jaar geannuleerd). Ook zocht Frans steun bij het Schmalkaldisch Verbond, maar dat maakte bezwaar. In 1542 hadden de overige mogelijke bondgenoten in Noord-Duitsland een akkoord met de keizer bereikt. Verder naar het oosten boekte Frans I meer succes met het zoeken naar bondgenoten: hij hernieuwde de samenwerking met het Ottomaanse Rijk van Süleyman I. Ze spraken af om Karels aandacht af te leiden van de Ottomaanse successen in Hongarije. Hierdoor raakten Karel V en Frans I verder in conflict verwikkeld, hoewel de Vrede van Nice nog overeind bleef.
Op 4 juli 1541 liet de keizerlijke gouverneur in Lombardije, Alfonso de Avalos, de Franse gezanten Antoine de Rincon en Cesare Fregoso bij Pavia vermoorden. De eerste was onderweg naar Constantinopel om het alliantie-aanbod van de sultan te aanvaarden. Hoewel de aanslag inging tegen uitdrukkelijke instructies van de keizer, wees hij Avalos niet terecht en organiseerde hij een slechte doofpotoperatie, inclusief een 'ontsnapping' van de moordenaars.Geoffrey Parker, Emperor. A New Life of Charles V, 2019, p. 278-280 Frans I protesteerde hevig en nam Karels oom Joris van Oostenrijk gevangen. De keizer bleef ontkennen iets met het incident van doen te hebben en stemde slechts met tegenzin in met arbitrage door paus Paulus III.Geoffrey Parker, Emperor. A New Life of Charles V, 2019, p. 281 Karel was ook verwikkeld in een strijd in Noord-Afrika en kon een oorlog met Frankrijk niet gebruiken. Tegen het einde van september 1541 was Karel V in Majorca om een aanval op Algiers voor te bereiden. Frans I beloofde zijn keizerlijke geloofsgenoot niet de oorlog te verklaren zolang deze strijd leverde tegen de Barbarijse zeerovers van Algiers. De expeditie naar Algiers was een mislukking: door een storm werd een groot deel van Karels leger vernietigd en Karel keerde met de overgebleven troepen terug naar Spanje in november. Op 8 maart 1542 keerde de nieuwe Franse ambassadeur, Antoine Escalin des Eymars, terug vanuit Constantinopel met beloftes van steun van het Ottomaanse Rijk in een oorlog tegen Karel V. Frans I verklaarde Karel V op 12 juli 1542 de oorlog, onder opgave van verschillende redenen, waaronder de moord op zijn gezanten.
De eerste wapenfeiten en het Verdrag van Venlo De Fransen startten gelijk met een offensief op twee fronten tegen Karel V. In het noorden viel de hertog van Orléans Luxemburg binnen en veroverde hij al snel de stad Luxemburg. In het zuiden was een groter leger onder het bevel van Claude d'Annebault en de dauphin Hendrik minder succesvol met het beleg van de stad Perpignan in het noorden van Spanje. Frans I was zelf in La Rochelle en had te maken met een opstand van het volk door belastinghervormingen. Ondertussen bereikte de relatie tussen Frans I en Hendrik VIII ook een dieptepunt. Hendrik stoorde zich al tijden aan de weigering van de Fransen om verschillende schadevergoedingen vastgesteld in eerdere verdragen te betalen en kreeg nu te maken met Franse bemoeienissen in Schotland. Hendrik had de intentie om zijn zoon te laten trouwen met Maria van Schotland, wat uiteindelijk zou uitlopen op een ander conflict. Hendrik was van plan om een oorlog te beginnen tegen Frans I in de zomer van 1543, maar de onderhandelingen met Karel V over een samenwerking liepen moeizaam. Aangezien Hendrik in de ogen van Karel V een ketter was, sinds zijn afscheiding van de Rooms-Katholieke kerk, kon Karel hem niet de belofte doen om hem te steunen bij een eventuele aanval of dit bevestigen middels een verdrag waarin naar Hendrik werd verwezen als hoofd van de Engelse kerk, twee zaken die Hendrik van Karel V eiste. Onderhandelingen sleepten weken aan, tot Hendrik en Karel op 11 februari 1543 overeen kwamen dat ze binnen de twee jaar gezamenlijk Frankrijk zouden binnenvallen. In mei 1543 stuurde Hendrik een ultimatum naar Frans I waarin hij dreigde binnen 20 dagen de oorlog te verklaren. Op 22 juni verklaarde hij deze ook.
Vijandelijkheden laaiden nu op in het noorden van Frankrijk. Op bevel van Hendrik stak John Wallop het Kanaal over naar Calais om met een leger van 5000 man de Nederlanden te verdedigen. De Fransen onder het bevel van Anton van Bourbon, hertog van Vendôme, hadden in april Lillers ingenomen. In juni had Claude d'Annebault ook Landrecies ingenomen. Willem van Kleef koos openlijk de zijde van Frans I en startte een invasie van Brabant. Ook braken er gevechten uit in Henegouwen en Artesië. Frans zelf wachtte met zijn leger af in de buurt van Reims. Ondertussen antwoordde de keizer met een aanval op het grondgebied van Willem van Kleef, het hertogdom Gulik, en bezette Düren.
Verontrust over het lot van zijn bondgenoot, beval Frans de hertog van Orléans en d'Annebault de aanval te openen op Luxemburg, dat ze op 10 september innamen. Deze actie kwam echter te laat, want Willem van Kleef had zichzelf inmiddels al gewonnen gegeven op 7 september en ondertekende het Traktaat van Venlo. In dit verdrag droeg Willem zijn aanspraken op Gelre en Zutphen over aan Karel V en verbond hij zich ertoe hem te helpen de reformatie te onderdrukken. Karel was nu van plan om Landrecies te ontzetten en zo een confrontatie met Frans I op te zoeken. De Franse verdedigers van de stad, onder het bevel van Martin du Bellay, sloegen de aanvallen af, maar Frans trok zich op 4 november terug naar Saint-Quentin en maakte de weg vrij voor Karel om door te gaan naar het noorden en Kamerijk te belegeren.
Nice en Lombardije
In het Middellandse Zeegebied waren ondertussen andere activiteiten begonnen. In april 1543 had de sultan zijn vloot onder het bevel van Khair ad Din, Barbarossa ter beschikking gesteld van de Franse koning. Barbarossa verliet de Dardanellen met meer dan honderd galeien richting de Italiaanse kust. In juli arriveerde Barbarossa in Marseille waar hij verwelkomd werd door de graaf van Edingen, bevelhebber van de Franse vloot. Op 6 augustus ging de gecombineerde vloot voor de kust van de keizerlijke stad Nice voor anker en bereidde een landing van de troepen voor. De belegering van Nice volgde waarna zij op 22 augustus in Franse handen viel. Wel hield de citadel van de stad stand tot de bezetting op 8 september opgeheven werd. Barbarossa was na dit moment niet betrouwbaar meer voor de Fransen, op 6 september had hij gedreigd te vertrekken als zijn vloot niet bevoorraad werd. Barbarossa bedreigde Frans I dat de bevolking van Toulon, met uitzondering van gezinshoofden, zouden worden verbannen en dat de stad door Barbarossa zou worden gebruikt als basis voor zijn leger van 30.000 manschappen voor 8 maanden. Frans I was door dit dreigement in verlegenheid gebracht door de Ottomanen en weigerde het verzoek in te willigen. Ook weigerde hij Barbarossa te helpen bij de herovering van Tunis. Barbarossa vertrok in mei naar Constantinopel met vijf Franse galeien onder het bevel van Antoine Escalin des Aimars. Onderweg plunderden ze de kust van Napels. Ondertussen was in Piëmont een patstelling ontstaan tussen de Fransen onder het bevel van Boutières en het keizerlijke leger onder Alfonso d'Avalos.